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% CHAPTER 2: WISSENSCHAFTLICHE EVIDENZ
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\chapter{Wissenschaftliche Evidenz für Enhancement durch Hirnstimulation}
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\label{chap:evidenz}
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% LITERATURVORSCHLÄGE FÜR KAPITEL:
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% - Simonsmeier et al. (2018): "Electrical brain stimulation improves learning" [Meta-Analyse]
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% - Reis et al. (2009): "Noninvasive cortical stimulation enhances motor skill acquisition" [motorisch, 1700+ Zit.]
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% - Akkad et al. (2021): "Increasing human motor skill acquisition by driving theta-gamma" [innovative Studie]
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% - Cavaleiro et al. (2020): "Memory and Cognition-Related Neuroplasticity" [Mechanismen]
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% - Frontiers meta-analysis (2024): TMS effects on cognition
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% - Vergallito et al. (2022): "Inter-Individual Variability in tDCS Effects" [Variabilität, 154 Zit.]
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\section{Neurobiologische Wirkmechanismen}
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\label{sec:wirkmechanismen}
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% LITERATUR: Cavaleiro 2020, Woods 2016 technical guide, Niksche & Paulus reviews
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% \subsection{Grundprinzipien der transkraniellen Hirnstimulation}
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% \label{subsec:grundprinzipien}
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% - Elektromagnetische Induktion
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% - Modulation kortikaler Erregbarkeit
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% - Unterschiede tDCS (konstant), tACS (oszillatorisch), TMS (magnetisch)
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% - Relevante Hirnregionen (DLPFC, M1, parietal cortex)
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% Subsubsection 2.1.1.1: tDCS Mechanismus
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% \subsubsection{Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)}
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% \label{subsubsec:tdcs_mech}
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% - Anodale vs. kathodale Stimulation
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% - Membranpotenzial-Verschiebung
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% - Stromfluss und elektrische Feldverteilung
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% - Parameter: Intensität (1-2 mA), Dauer (20-30 min), Elektroden-Montage
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% Subsubsection 2.1.1.2: tACS Mechanismus
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% \subsubsection{Transkranielle Wechselstromstimulation (tACS)}
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% \label{subsubsec:tacs_mech}
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% - Frequenzabhängige Modulation
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% - Entrainment neuronaler Oszillationen
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% - Theta (4-8 Hz), Gamma (40 Hz), andere Bänder
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% - Theta-Gamma-Kopplung für Gedächtnis/Lernen
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% Subsubsection 2.1.1.3: TMS/rTMS Mechanismus
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% \subsubsection{Transkranielle Magnetstimulation (TMS/rTMS)}
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% \label{subsubsec:tms_mech}
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% - Faradaysche Induktion
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% - Aktionspotenziale in kortikalen Neuronen
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% - High-frequency (>5 Hz) exzitatorisch, Low-frequency (<1 Hz) inhibitorisch
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% - iTBS vs. cTBS Protokolle
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% \subsection{Zelluläre und molekulare Plastizitätsmechanismen}
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% \label{subsec:plastizität}
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% LITERATUR: Cavaleiro 2020, Frontiers molecular neuroscience 2020, Esser 2006
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% Subsubsection 2.1.2.1: Long-Term Potentiation (LTP)
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% \subsubsection{Langzeitpotenzierung und -depression}
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% \label{subsubsec:ltp_ltd}
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% - LTP als synaptische Verstärkung
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% - LTD als synaptische Abschwächung
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% - iTBS induziert LTP-ähnliche Effekte
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% - cTBS induziert LTD-ähnliche Effekte
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% - Messung: MEP (Motor Evoked Potentials)
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% Subsubsection 2.1.2.2: Neurotrophische Faktoren
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% \subsubsection{Neurotrophische Faktoren und Genexpression}
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% \label{subsubsec:neurotrophisch}
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% - BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
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% - c-fos, zif268 (immediate early genes)
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% - NMDA-Rezeptoren
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% - Hochregulation durch Stimulation (besonders iTBS)
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% Subsubsection 2.1.2.3: Transmitter-Modulation
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% \subsubsection{Neurotransmitter-Modulation}
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% \label{subsubsec:transmitter}
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% - GABAerge und glutamaterge Systeme
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% - Dopamin und Lernverhalten (Reward-based Learning)
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% - Monoamine (Serotonin, Noradrenalin)
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% - Inter-individuelle Variabilität durch Transmitter-Polymorphismen
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% \subsection{Zeitliche Aspekte: Phasen des Lernens}
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% \label{subsec:zeitliche_aspekte}
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% LITERATUR: Reis 2009, Debarnot 2019, Zimerman 2013
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% Subsubsection 2.1.3.1: Enkodierung und Online-Lernen
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% \subsubsection{Enkodierung und Online-Lernen}
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% \label{subsubsec:enkodierung}
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% - Effekte während aktiver Aufgabe
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% - Stimulation während Trainingsphase
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% - Hemmt oder fördert Online-Lernen je nach Timing/Polarität
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% - Studien: [Refs: Reis 2009 - motorisch, Stagg 2011]
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% Subsubsection 2.1.3.2: Konsolidierung und Offline-Effekte
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% \subsubsection{Konsolidierung und Offline-Effekte}
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\label{subsubsec:konsolidierung}
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% - Verstärkung zwischen Trainings-Sessions
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% - Sleep-dependent consolidation
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% - tDCS während Tiefschlaf: Slow Oscillations induzieren
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% - Externe Effekte: 1h, 24h, 1 Woche post-stimulation
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% - Studien: [Reis 2009, Marshall & Born 2007]
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\section{Empirische Befunde nach kognitiver Domäne}
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\label{sec:befunde_domänen}
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% LITERATURVORSCHLÄGE: Simonsmeier 2018, Reis 2009, Akkad 2021, Lopez-Alonso 2025
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% \subsection{Motorisches Lernen und Fertigkeitserwerb}
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\label{subsec:motorisch}
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% LITERATUR: Reis 2009 (1700 Zit.), Akkad 2021, Maceira-Elvira 2024, Lopez-Alonso 2025
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% Subsubsection 2.2.1.1: Anodales tDCS über M1
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% \subsubsection{Anodale tDCS über motorischem Kortex (M1)}
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\label{subsubsec:motor_tdcs}
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% - Effekte auf Konsolidierung (nicht Online-Lernen)
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% - Protokoll: 2 mA, 20 min, posttraining
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% - Effektgrößen: Cohen's d = 0.5-1.0
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% - Persistenz: bis zu 24h
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% - Alter-abhängig: auch ältere Probanden profitieren
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% Subsubsection 2.2.1.2: Theta-Gamma-tACS über M1/sensomotorischer Kortex
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% \subsubsection{Theta-Gamma-tACS für motorisches Lernen}
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\label{subsubsec:motor_tacs}
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% - Innovative Frequenzkopplung
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% - Phase-Amplitude-Coupling (4-8 Hz Theta moduliert 40 Hz Gamma)
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% - Replikationsstudie [Akkad 2021]
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% - Effekte: Beschleunigung, Persistenz über 1h
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% - Mechanismus: Theta-Gamma relevant für hippokampales Lernen
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% Subsubsection 2.2.1.3: Komplexe motorische Skills
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% \subsubsection{Komplexe motorische Skills (negative Befunde)}
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\label{subsubsec:komplexe_motor}
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% - Golf-Putting Studie [Lopez-Alonso 2025]
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% - tDCS zeigte KEINE zusätzliche Verbesserung über Training
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% - Implikation: Einfache vs. komplexe Skills unterschiedlich
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% - Limitationen: Realwelt-Komplexität, Multi-Link Bewegungen
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% \subsection{Akademische Fähigkeiten (Mathematik, Sprache)}
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\label{subsec:akademisch}
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% LITERATUR: Simonsmeier et al. 2018 (133 Zit., Meta-Analyse), Cohen Kadosh Arbeiten, Sarkar 2014
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% Subsubsection 2.2.2.1: Timing der Stimulation
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% \subsubsection{Timing: Stimulation während Lernphase vs. Test}
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\label{subsubsec:timing_learning}
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% - Simonsmeier Meta-Analyse [2018]: Stimulation während Lernen > während Test
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% - Mechanismus: LTP-Induktion während aktiver Verarbeitung
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% - Effektgrößen: SMD = 0.3-0.7 für akademische Fähigkeiten
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% Subsubsection 2.2.2.2: Mathematische Kompetenzen
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% \subsubsection{Mathematische Fähigkeiten}
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\label{subsubsec:mathe}
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% - tRNS (Random Noise) über "Mathezentrum" (DLPFC/IPS)
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% - Schmerzfreie Alternative zu tDCS
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% - Verbesserung Reaktionszeit + Genauigkeit
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% - [Cohen Kadosh Arbeiten, erwähnt in Spektrum.de]
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% Subsubsection 2.2.2.3: Sprachfähigkeiten
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% \subsubsection{Sprachfähigkeiten}
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\label{subsubsec:sprache}
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% - Weniger Forschung als Mathematik
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% - tDCS über Sprach-Arealen (Broca, Wernicke)
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% - Stimulation während Vokabel-Lernen
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% - Effektgrößen: moderate bis klein
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% \subsection{Arbeitsgedächtnis und exekutive Funktionen}
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\label{subsec:workingmem}
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% LITERATUR: Hoy et al. 2016, Senkowski & Sobirey 2022, Imburgio & Orr 2018
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% Subsubsection 2.2.3.1: tDCS vs. tACS Vergleich
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% \subsubsection{Vergleich tDCS vs. tACS auf Arbeitsgedächtnis}
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\label{subsubsec:tdcs_vs_tacs}
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% - Systematische Review [Senkowski 2022]: 43 Studien, 1826 Teilnehmer
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% - Single-Session tDCS: kaum signifikant
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% - Multi-Session tDCS: moderate Effekte (SMD ~0.3)
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% - tACS (v.a. Gamma): robustere Effekte (SMD ~0.4-0.6)
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% - Frequenz-Abhängigkeit: Gamma (40 Hz) > andere
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% Subsubsection 2.2.3.2: iTBS auf DLPFC
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% \subsubsection{Intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS) auf DLPFC}
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\label{subsubsec:itbs_dlpfc}
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% - Hoy et al. (2016): iTBS > tDCS auf 3-back Working Memory Task
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% - Theta & Gamma Synchronisation erhöht
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% - Effektgrößen größer als tDCS
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% - Schnellere Behandlung (10min statt 20min)
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% Subsubsection 2.2.3.3: Exekutive Funktionen
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% \subsubsection{Exekutive Funktionen (Inhibition, Flexibilität)}
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\label{subsubsec:exek_funkt}
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% - tDCS Effekte: limitiert auf Refresh (WM)
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% - Inhibition: kleine bis keine Effekte [Imburgio & Orr 2018]
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% - Kognitive Flexibilität: wenig untersucht
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% - Kontext-abhängigkeit der Effekte
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% \subsection{Praktische Anwendungen in der Realwelt}
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\label{subsec:realwelt_apps}
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% LITERATUR: Clark et al. 2012, Lopez-Alonso 2025, Violante 2024
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% Subsubsection 2.2.4.1: Threat-Detection-Training (Militär)
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% \subsubsection{Threat-Detection-Training}
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\label{subsubsec:threat_detection}
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% - Clark et al. (2012): Virtual Reality + tDCS
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% - 96 Probanden, Erkennung versteckter Objekte
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% - Signifikante Verbesserung + Trainingstransfer
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% - DARPA finanzierte Forschung
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% - Praktische Implikation: funktioniert in komplexer Umgebung
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% Subsubsection 2.2.4.2: Negative Befunde und Realwelt-Limitationen
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% \subsubsection{Negative Befunde und Realwelt-Limitationen}
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\label{subsubsec:negative_realwelt}
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% - Lopez-Alonso (2025): Golf-Putting keine zusätzliche Verbesserung
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% - Violante et al. (2024): "modest evidence" für Neuro-Enhancement
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% - Komplexe Skills brauchen Integration verschiedener Systeme
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% - Transfer-Problem: Lab ≠ Realwelt
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\section{Kritische Limitationen der Evidenz}
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\label{sec:limitationen}
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% LITERATURVORSCHLÄGE: Vergallito 2022, Chew 2015, Maceira-Elvira 2024, Violante 2024
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% \subsection{Inter-individuelle Variabilität in Stimulationsresponse}
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\label{subsec:variabilität}
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% LITERATUR: Vergallito et al. 2022 (154 Zit.), Chew et al. 2015 (317 Zit.), Filmer et al. 2014
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% Subsubsection 2.3.1.1: Anatomische Unterschiede
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% \subsubsection{Anatomische Unterschiede}
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\label{subsubsec:anat_diff}
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% - Kortikale Gyrierung (Gyri/Sulci Patterns)
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% - Kortexdicke in spezifischen Regionen
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% - Faserverbindungen zwischen Regionen
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% - Vorhersage: Dicke in mittlerem Stirnfurchen prädiziert tDCS-Response [Filmer]
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% - Modellierung: FEM (Finite-Elemente) kann Feldverteilung individualisieren
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% Subsubsection 2.3.1.2: Genetische und biochemische Faktoren
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% \subsubsection{Genetische und biochemische Faktoren}
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\label{subsubsec:genetik}
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% - BDNF val66met Polymorphismus
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% - Transmitter-Polymorphismen (COMT, DAT)
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% - Baseline-GABA/Glutamat Ratio
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% - Limitierte Forschung, aber vielversprechend für Personalisierung
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% Subsubsection 2.3.1.3: Funktionelle Baseline-Unterschiede
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% \subsubsection{Funktionelle Baseline-Unterschiede}
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\label{subsubsec:baseline_func}
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% - Resting-State Konnektivität
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% - Theta-Power im Frontallappen (prädiziert rTMS-Response bei Depression)
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% - Baseline-Leistung auf kognitiver Aufgabe
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% \subsection{Baseline-Leistung und Lerner-Typ}
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\label{subsec:baseline_leistung}
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% LITERATUR: Maceira-Elvira 2024, Sarkar 2014
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% Subsubsection 2.3.2.1: Wer profitiert am meisten?
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% \subsubsection{Baseline-abhängige Responsiveness}
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\label{subsubsec:baseline_response}
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% - Maceira-Elvira (2024): "Native learning ability, not age, determines response"
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% - Personen mit niedrigen Ausgangsfähigkeiten profitieren MEHR
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% - Hochleister: KEINE zusätzliche Verbesserung durch tDCS
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% - Implikation: Enhancement-Effekt abhängig vom Starting Point
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% Subsubsection 2.3.2.2: Math-Anxiety Beispiel
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% \subsubsection{Kontext-abhängige Effekte: Math-Anxiety}
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\label{subsubsec:math_anxiety}
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% - Sarkar et al. (2014): tDCS hilft bei Mathe-Angst
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% - Verbesserung Reaktionszeit + reduziertes Cortisol
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% - Aber: Bei Nicht-Angst-Personen verschlechtert sich Leistung!
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% - Implikation: Effekte nicht universal, stark kontext-abhängig
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% \subsection{Nur 39-45\% sind Responder}
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\label{subsec:responder_rate}
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% LITERATUR: Vergallito 2022, Chew 2015, Filmer 2014
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% Subsubsection 2.3.3.1: Empirische Evidenz
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% \subsubsection{Responder vs. Non-Responder Phänomenologie}
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\label{subsubsec:responder_phenom}
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% - Vergallito (2022): Nur 39-45% zeigen erwartete Effekte
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% - Cluster-Analysen zeigen bimodale Verteilungen
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% - Chew (2015): Intra-individual Variability ICC = -0.50 (negligible!)
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% - Problem: Nicht zuverlässig vorhersagbar mit Current Protocols
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% Subsubsection 2.3.3.2: Implikationen für praktische Anwendung
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% \subsubsection{Implikationen für praktische Anwendung}
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\label{subsubsec:responder_impl}
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% - Screening notwendig zur Identification von Respondern
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% - Adaptives Protokoll-Adjustments
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% - Oder: Personalisierung VOR Behandlung (individuelles FEM-Modell, fMRI)
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% \subsection{Transferdefizite und Aufgabenspezifität}
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\label{subsec:transfer}
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% LITERATUR: Violante 2024, Lopez-Alonso 2025
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% Subsubsection 2.3.4.1: Begrenzte Generalisierbarkeit
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% \subsubsection{Begrenzte Generalisierbarkeit der Effekte}
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\label{subsubsec:generalisierbar}
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% - Effekte meist aufgabenspezifisch
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% - Transfer zu anderen Aufgaben limitiert
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% - Transfer zu anderen Domänen: unklar
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% - Implikation: Nicht "allgemeine Intelligenz-Verbesserung"
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% Subsubsection 2.3.4.2: Realwelt-Transfer
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% \subsubsection{Transfer von Lab zu Realwelt}
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\label{subsubsec:lab_realwelt}
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% - Threat-Detection erfolgreich [Clark 2012]
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% - Golf-Putting KEIN Transfer [Lopez-Alonso 2025]
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% - Komplexität des Realwelt-Skills kritisch
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% - Context-Dependence der Stimulation-Effekte
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% \subsection{Fehlende Langzeitstudien und Persistenz}
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\label{subsec:langzeit}
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% LITERATUR: Brühl 2019, Woodham 2024 (nur 10 Wochen), Violante 2024
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% Subsubsection 2.3.5.1: Kurzfristige vs. Langfristige Effekte
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% \subsubsection{Persistenz von Effekten}
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\label{subsubsec:persistenz}
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% - Kurzfristig: Gut dokumentiert (bis 24h post-stimulation)
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% - Mittelfristig (1-4 Wochen): Noch nicht vollständig untersucht
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% - Langfristig (Monate/Jahre): Kaum Daten
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% - Frage: Was passiert nach Beendigung der Stimulation?
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% Subsubsection 2.3.5.2: Lifetime Safety bei Gesunden
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% \subsubsection{Lifetime Safety bei wiederholter Anwendung bei Gesunden}
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\label{subsubsec:lifetime_safety}
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% - Kurzfristige Nebenwirkungen: gut dokumentiert, mild
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% - Langfristige Effekte unbekannt [Brühl 2019]
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% - Besondere Bedenken: Hirnentwicklung (<25 Jahre)
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% - Frage: Könnte wiederholte Stimulation Neuroplastizität negativ beeinflussen?
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% - Forschungsbedarf: Prospektive Langzeitstudien
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